由于该病罕见且对本病缺乏有效的治疗手段，至今尚未形成最佳和有效的治疗共识，现在临床一般根据病变范围分期，选择个体化治疗方法。一般有手术、放疗、化疗及几种治疗手段联合等方式，现多采用综合治疗。
一、药物治疗
恶性腹膜间皮瘤对化学药物具有中度敏感性，化疗方式可分为全身化疗和局部化疗两种。常用化疗药物有培美曲塞、顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素等。目前国际公认疗效较好的方式是培美曲塞联合铂类(顺铂或卡铂)的化疗方案。单独静脉化疗不仅完全缓解率低、并发症多，且很容易复发，故目前多主张联合用药，尤其是手术与化疗的联合。因腹膜间皮瘤易腹腔内广泛转移的特点，原则上在无手术禁忌症的情况下应尽早行腹腔减瘤术治疗，并在术中行腹腔内温热灌注化疗，依化疗药物的不同，持续时间为30分钟、60分钟或90分钟。
二、手术治疗
1、腹腔减瘤术：Ⅰ期和Ⅱ期的患者应优先考虑此手术，按照肿瘤分布的位置，尽可能去除可见的肿瘤。单纯手术对于本病的治愈率偏低，且易产生严重并发症。
2、腹膜剥脱术：适用于缓解病变范围广，无法行手术的患者。最多需要多达六种腹膜剥离手术，包括右上腹部象限腹膜剥离术、巨大子宫切除术、左上腹部腹膜剥离术、小网膜切除术-胆囊切除术与剥离网膜囊肿、盆腔腹膜切除术与袖状切除乙状结肠切除术，以达到所有腹内表面肿瘤得到切除或剥离。
三、放射治疗
放射治疗也是恶性腹膜间皮瘤的治疗手段，放疗方式含腹腔内注射放射性同位素P进行内照射和外照射，由于恶性腹膜间皮瘤对放疗欠缺敏感性，且并发症多等原因，临床上较少应用。
四、营养治疗
营养治疗主要应用于恶性腹膜间皮瘤的患者，对于晚期患者给予补充白蛋白等最佳的营养支持治疗。
五、其他治疗
免疫疗法：免疫系统与恶性腹膜间皮瘤的发生、发展有关，为免疫治疗提供了可能。另外，白细胞介素2(IL-2)和干扰素(IFN)具有增强免疫细胞的功能，在不损伤正常细胞的情况下，能抑制肿瘤细胞，可成为恶性腹膜间皮瘤新的治疗选择。