冠脉粥样硬化的原因主要是因为内皮损伤，损伤可能是因为修饰的脂蛋白或者病毒、其他微生物所引起。像在巨噬细胞、平滑肌细胞以及细胞外基质中，脂质会堆积，造成内膜增厚，脂质沉积会形成动脉粥样病变。
血小板在损伤或者破溃的内皮表面粘附、聚集，也可以导致内皮细胞进一步损伤，并且促进凝血过程形成血栓，加重甚至是完全阻塞冠状的血流量，就会引起各种的临床表现。主要的原因还是因为动脉壁细胞还有细胞外基质、血液成分、局部的血流动力学、环境和遗传因素多种参与的结果所引起。