本病呈暴发起病，前驱感染期有发热、咽痛、咳嗽、腹泻、呕吐、皮疹等症状，前驱感染后迅速出现高热不退、惊厥、意识障碍，进一步急速恶化进展为昏迷，高热持续2~5天后，患儿出现肌张力减低、频繁呼吸暂停、瞳孔扩大等症状。
一、典型症状
1、发热、咽痛、咳嗽、腹泻、呕吐、皮疹：前驱感染期90%以上的患儿出现病毒性前驱感染症状如上呼吸道感染、病毒性胃肠炎、幼儿急疹等。可表现为发热、咽痛、咳嗽、腹泻、呕吐、皮疹等症状。
2、高热不退：多在前驱感染期0.5~3天后进入急性脑病期，出现高热不退，体温波动于40℃左右。以惊厥、嗜睡、昏迷等意识障碍，频繁呕吐为脑病的首发症状。惊厥在儿童急性坏死性脑病早期的发生率为94%，发作频繁，多表现为全身强直阵挛发作，少数可表现为局灶性发作，持续时间不等，可表现为惊厥持续状态。
3、意识障碍：意识水平在脑病症状开始几小时内可有波动，于惊厥后迅速恶化，在接下来的24小时之内发生昏迷，其发生率达98%。
4、肌张力减低、频繁呼吸暂停、瞳孔扩大：高热持续2~5天后，患儿出现肌张力减低、频繁呼吸暂停、瞳孔扩大、低血压，甚者出现弥散性血管内凝血、多器官功能障碍、噬血细胞综合征，约30%患儿死于此期。
二、其他症状
1、急性脑病早期出现去大脑强直体位、腱反射亢进、过度换气或潮式呼吸、瞳孔缩小、对光反射存在、视盘水肿、轻度腹泻、呕吐物为血性，但无其他部位出血。
2、少数病例有血便、肝大，无黄疸。