贲门癌的病因复杂，一般认为生活环境与饮食习惯是人类上消化道各种癌症的两种主要致癌因素，遗传因素与胃食管反流及食管裂孔疝疾病因素也可能有一定关系。
一、主要病因
1、生活环境：人体外环境中微量元素锌、钼、镍、铜的含量低。
2、饮食习惯：食用亚硝胺化合物含量高的食物和饮用水的人群发病率高，经常食用霉变食物可诱发贲门癌或鳞癌，霉菌与亚硝胺有促癌作用。此外，热、硬、粗、辣食物，以及饮酒、吸烟及营养缺失等与发病也有一定关系。
3、遗传因素：本病有家族聚集倾向。
4、疾病因素：如贲门失弛缓症、贲门黏膜上皮增生、反流性食管炎等食管慢性炎症。
5、不同类型病因有所差异：
（1）Siewert Ⅰ型肿瘤，与胃食管反流有关。
（2）Siewert Ⅱ型肿瘤，可能源于短段或超短段Barrett食管，也可能由幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎所致。
（3）Siewert Ⅲ型肿瘤，由幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎所致。
6、根据肿瘤细胞的分化程度可分为以下几类：
（1）高分化癌
（2）中分化癌
（3）低分化癌
分化程度越低，其恶性程度越高。
二、诱发因素
1、过多食用熏类食物：如熏肉、熏肠、烤肉等这种食物长期食用均有致癌性。
2、食用发霉变质食物或过夜菜：因含有霉菌及黄曲霉素等毒素，均有致癌性。
3、进食发烫、过硬、粗制的食物：会使贲门黏膜细胞受刺激，慢慢变性，也是贲门癌的诱因之一。
4、家族易感性：家族中如果贲门癌高发，其后代贲门癌也有可能高发。