老年人原发性骨髓纤维化的病因目前还不太清楚，可能与基因突变有关。近些年研究发现，骨髓内纤维组织增多与血小板衍生生长因子、巨核细胞衍生生长因子、表皮生长因子和转化生长因子B的释放有关。
这些生长因子在巨核细胞中合成，储存于巨核细胞的α颗粒当中，当细胞破坏和血小板聚集时释放出来，其中以血小板衍生生长因子的作用最为重要。
这些因子协同刺激成纤维细胞的增殖、分泌胶原，最终导致骨髓纤维化。纤维组织增生除发生在骨髓外，还可以发生在脾以及肝内、髓外造血灶的周围。