肝性脑病的发病机制较为复杂，目前多数认为肝性脑病的发生，是由多种综合因素所致，较为重要的学说是氨中毒学说。
氨代谢紊乱引起的氨中毒，是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制，肝功能衰竭时，肝脏将氨合成尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经过肝脏解毒，而直接进入体循环，使血氨升高，血氨过高可干扰脑内三羧酸循环，降低高能磷酸化合物的水平。
除了氨中毒学说以外，还有假性神经递质学说、氨基酸代谢失衡学说等。