骨纤维肉瘤对化疗和放疗不敏感，主要采用根治性切除或截肢术进行治疗。手术切除是骨纤维肉瘤唯一可能治愈的手段，手术方式的选择取决于外科分期和手术部位。
一、手术治疗
骨纤维肉瘤的治疗应首选手术治疗，一经检验证实诊断应行肿瘤广泛切除术，手术时将肿瘤连同正常组织3~5cm边缘并切除，切缘大小还应根据肿瘤局限程度及细胞分化程度决定。发生于四肢的肿瘤，易向近侧沿神经血管束扩展，因此近、远切端要切除充分。骨纤维肉瘤很少发生淋巴结转移，不必常规清扫所属区域淋巴结。对非主要骨骼病变，如腓骨和肋骨等，可行病变骨段切除。若骨破坏广泛或局部切除后复发者，应做截肢术或关节离断术。
二、放射治疗
骨纤维肉瘤对放射治疗不敏感，放射治疗仅作为姑息治疗用于无法手术者，或作为术后辅助治疗。
三、化学药物治疗
一般采用化学药物治疗，常用药物为顺铂。术前化学治疗没有显著效果，不常规使用。肿瘤位于或靠近大的神经、血管或关节，较难达到足够深度的广泛切除，术后可行周期性联合化学治疗。