肝性脑病的发病机理包括氨代谢引起氨中毒，以及神经递质的变化和锰离子的神经毒性，其中氨代谢紊乱引起氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性肝性脑病的重要发病机制。
消化道是氨产生的主要部位，被吸收后通过门静脉进入体循环，当肝衰竭时，肝脏对氨的代谢能力明显减退，当有门体分流存在时，肠道的氨不经肝脏代谢而直接进入体循环，血氨增多。
游离的氨有毒性，能够透过血-脑屏障，会干扰脑细胞三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足，同时能够增加脑对中性氨基酸，比如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄取，对大脑功能产生抑制作用。
脑星形胶质细胞中含有谷氨酰合成酶，当脑内氨浓度升高时，使谷氨酰胺合成增加，是导致神经元水肿和肝性脑病中脑水肿发生的重要原因，氨还能直接干扰神经的电活动。
神经递质的变化包括γ-氨基丁酸，以及假性神经递质和色氨酸的代谢紊乱。
锰离子具有神经毒性，可以与氨协同，来造成脑神经细胞的功能抑制。