脑外伤后综合征的发病机制存在不同理论，一些人认为脑外伤后综合征是由脑损伤直接引起的结构性和生物化学性疾病，而其他人则主张其起源于心理因素。有可能两种机制均存在，尤其是它们可能对病程的不同时段和不同症状可产生不同影响。
一、主要病因
1、外伤导致大脑功能区损伤：颅脑外伤无论是轻度还是重度，都会不同程度造成对大脑的损伤，且该损伤多数是不可逆的，引起该区域功能障碍，进而表现为失眠健忘、头晕、头痛，严重者甚至出现癫痫、失忆等重症。因此，本病主要病因是外伤导致的大脑损伤。
2、大脑缺血缺氧：是脑外伤后极易发生的情况，创伤过程中对于大脑的损伤是不可逆的，特别是局部血管痉挛等情况时，会导致短时间内的供血不足，从而导致大脑的缺血、缺氧。
3、脑萎缩：在动物头部损伤模型和人类神经病理学研究中，已经证实了一些结构改变和生化改变。一项研究利用MRI比较了19例轻度脑损伤(损伤后一年)患者与22例匹配对照者的区域脑容量，相比对照组，患者组可见全脑萎缩。
4、不良心理因素：是本病的病因之一，特别是创伤后经历家庭重大变故，或者工作和生活压力较大的人群。
5、其他因素：研究报道，在一些国家和儿童中，脑外伤后综合征发生率非常低(甚至为0)，这提示社会文化因素在脑外伤后综合征发病机制中具有显著作用。
二、诱发因素
1、手术损伤：手术过程对大脑的损伤可能是是本病的诱发因素之一
2、心理性因素：也可促成本病的发生。