直肠癌的具体病因仍未明确，目前认为直肠癌的发生与饮食习惯、消化道疾病、遗传因素和其他因素，比如吸烟等有关，是多种因素协同作用的结果。
第一，饮食习惯，直肠癌的发病与饮食习惯密切相关，低纤维素饮食、高脂肪饮食、缺乏微量元素和维生素的饮食，爱吃腌制食品、油炸食品，经常吃烧烤食品都是直肠癌的危险因素。
第二，直肠腺瘤性息肉，大多数直肠癌是在腺瘤性息肉的基础上发展，在正常人群中息肉也有一定的发病率，发病率随年龄的增加而增高。
因此建议45岁以上的成年人常规进行结肠镜检查，如果发现腺瘤性息肉及时切除、定期复查预防直肠癌的发生。
第三，肠道炎症性疾病，比如溃疡性结肠炎和克罗恩病，由于长期慢性炎症可致肠黏膜渗出水肿，反复破坏及修复可致纤维组织增生、肠壁增厚、肠腔狭窄，形成多发性息肉和慢性肉芽肿进一步发展癌变。
第四，遗传因素，据估计至少20%的大肠癌患者中遗传因素可能起着重要的作用。目前已有两种易患大肠癌的遗传性综合征被确定，即家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性大肠癌，有大肠癌家族史者，大肠癌的风险比正常人高4倍。
第五，其他因素，烟草是一种明确的致癌因素，吸烟与大肠腺瘤的发生有密切的关系，而肥胖、心理情绪紧张也是直肠癌的危险因素。