横纹肌溶解综合征的病因非常复杂，主要包括获得性病因以及与遗传相关的病因。
获得性病因包括有190多种，常见的有过量运动、缺血与低钾血症、糖尿病酮症酸中毒、肌肉挤压以及甲状腺功能减低症，也有些药物和毒物也是该疾病的病因。与遗传性相关的病因也有40多种，比较常见的有磷酸化酶的缺失、肌酸、肉毒碱酰胺、N-乙酰转移酶2的缺乏，都是引起横纹肌溶解综合征的病因。
横纹肌溶解综合征是由于各种原因导致的横纹肌损伤，使细胞膜的完整性出现改变，导致细胞内容物的漏出，常伴有急性肾衰竭以及代谢紊乱，还是一个比较严重的疾病。