食入含有吡咯生物碱的植物、草药或者茶制品是最常见的肝小静脉闭塞症发病原因，其他因素可能有砷剂、汞等有毒物质、干细胞移植，术前大剂量化、放疗，雌激素等。
1、毒素和药物：主要见于食用了含有吡咯双烷生物碱的植物或食物，我国主要见于土三七中毒。肝小静脉闭塞症还与其他毒物，如酒精、口服避孕药、毒油、特比萘芬或放射性损伤有关。
2、造血干细胞移植及器官移植：国外报道造血干细胞移植相关及其他实质性器官移植，尤其是肾移植后发生肝小静脉闭塞症的报道，主要与硫唑嘌呤、环磷酰胺毒性有关。
3、实体肿瘤化疗：使用过量化疗方案的患者中肝小静脉闭塞症的发生率很高。新的化疗药物尤其是吉妥珠单抗奥唑米星和奥沙利铂，有较多可引起肝毒性的报道。