通常情况下，阴茎癌的发生和包茎、包皮过长有密切的关系。由于包茎、包皮过长的存在，可以引起病人出现排尿不通畅，经常会有尿液残留在包皮囊内，而由于包皮不能上翻，在包皮囊内积储的包皮垢不能被清洗掉，在这样长期的慢性刺激下，最终会导致癌变发生。
此外，病毒感染和病毒基因对阴茎癌的发生也具有重要的影响，人乳头状瘤病毒16和18两种类型，在阴茎癌中都有比较高的表达，有研究认为，一些癌基因的激活和抑癌基因的失活，在阴茎癌的发生中起着越来越重要的作用。