原发性小肠溃疡的主要病因尚不明确，可能与肠壁局部缺血、药物、感染、年龄等因素有关。好发于老年人、心血管疾病患者、长期服药者等人群。
1、肠壁局部缺血：原发性小肠溃疡患者多合并高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病，提示发病与肠壁局部供血不足有关。因血管内有血栓形成，有局部的肠壁血供减少出现坏死形成溃疡。
2、药物：如噻嗪类利尿剂、氯化钾、非甾体类类固醇等药物，都会对肠壁造成损害形成溃疡，长期服用这些药物人群发病率明显升高。
3、感染：原发性小肠溃疡的发生可能与某些病毒、细菌、毒物等因素感染有关，对肠壁局部造成损害导致溃疡形成。
4、年龄：随年龄增长发生血管疾病风险升高，当小肠血管形成血栓会导致肠壁缺血形成溃疡。