患者发生吻合口溃疡的因素目前尚未完全明确，可能与胃液中胃酸过高、迷走神经切断不完全、胃切除范围不足、空肠输入袢过长或碱性肠液转流、胃窦黏膜残留、其他因素等有一定关系。其中约有80%~90%肠的吻合口溃疡病人有胃酸过高的现象。
一、主要病因
1、胃切除面积不足、胃窦黏膜残留、迷走神经切断不完全、胃引流不畅、胃泌素瘤从而导致吻合口、残胃胃酸过度分泌，直接原因是胃酸作用强于黏膜抗侵袭能力。
2、吻合口溃疡还与手术方式有关，如输入空肠样过长或误将回肠与胃吻合，因回肠抗酸能力低，则易发生吻合口溃疡。空肠输入袢和输出袢之间侧侧吻合和胃空肠γ形吻合，以致十二指肠内的碱性液不能通过吻合口中和胃酸，而出现吻合口溃疡。
3、如患者在术前就有高胃泌素血症，如胃窦G细胞增生症、胃泌素瘤、多发性内分泌瘤Ⅰ型、甲旁亢等可致胃泌素水平增高。另外，术后病人长期服用致溃疡药物，如激素、阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)等。
二、诱发因素
术后残胃的幽门螺杆菌感染可诱发本病。