肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病因目前并不明确，吸烟与肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症的发病密切相关。主要的发病机制包括蛙皮素假说，其他如细胞因子促发、病毒感染、恶性肿瘤等。吸烟的男性发病率较高。
1、吸烟：因大多数患者是重度吸烟者，因此认为吸烟是肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病因之一。吸烟可引起肺内神经内分泌细胞分泌蛙皮素样肽(BLP)，BLP可以促进肺内巨噬细胞分泌、并刺激肺内纤维母细胞生长，从而介导肺组织损伤，最终引起肺纤维化。吸烟也可直接活化朗格汉斯细胞分泌细胞因子。肺泡巨噬细胞或朗格汉斯细胞也可摄取烟雾中的各种抗原，促进局部T细胞引发炎症反应。
2、细胞分子：细胞因子促发也可能是朗格汉斯在肺组织内聚集的一个因素。有研究发现在粒-巨集落刺激因子(GM-CSF)过度表达的转基因鼠模型中，巨噬细胞和DC(一种功能很强的抗原提呈细胞)在气道上皮周围过度表达。此外，IL-1、IL-4、肿瘤坏死因子α(TNF-a)及转化生长因子β(TGF-β)也参与到肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症病变的发展中。
3、病毒感染：人乳头状瘤病毒感染可能是肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症潜在的病因之一。但是，尚无确切的资料证实。
4、肿瘤：并发肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、以及霍奇金病治疗后继发肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，提示免疫抑制后引起的异常免疫反应可能也是一种病因因素。