食管癌的发生与多个因素有关，最常见的还是外界的物理和化学因素对于食管黏膜的长期刺激。这类刺激导致食管黏膜上皮的增生，由良性增生逐渐发展为重度不典型增生，也就是恶性的病变，进而发展到癌。这些物理化学的刺激包括进食快，日常饮食爱吃烫、热的食物，常吃含有亚硝酸盐的食物或发霉的食物。过度的吸烟喝酒对食管粘膜刺激也很重，还有微量元素缺乏与食管癌的发生也有关系，再者就是长期的胃食管反流，胃酸的反复刺激能够导致癌变。另外也有一部分食管癌有遗传的倾向，有家族聚集发生的表现。