鼠疫最主要的传播途径是跳蚤叮咬传播，或者是直接接触传播，人类通过捕猎、宰杀、剥皮、食肉等方式，直接接触染疫的动物而感染，还有食用未煮熟的鼠疫病死动物，如旱獭、兔、羊等，可以发生肠鼠疫。
鼠疫可经飞沫传播，肺鼠疫患者或者是动物呼吸道里的分泌物中，含有大量的鼠疫菌，形成细菌微粒及气溶胶，造成肺鼠疫传播。另外，可以通过实验室感染，由于防护不严、操作不当和实验室事故，而造成感染。人类对鼠疫普遍易感，没有天然的免疫力，但病后可获得持久的免疫力，预防性用药可降低易感性。