三环类的抗抑郁药是传统的抗抑郁药，往往有比较明显的副反应，常见的副反应有抗胆碱能不良反应，表现是口干、便秘、视物模糊，严重的可以出现尿潴留、肠麻痹。处理上可以减少抗抑郁的药剂量，必要的时候可以加用拟胆碱的药对抗不良反应。中枢神经系统可以出现不良反应，可以出现明显的镇静作用。在心血管方面可以出现不良反应，表现是心动过速、头晕，以及QT间期延长。在性功能方面可以出现性功能障碍，严重的患者可以出现勃起障碍。
体重可以出现增加，与组胺受体阻断有关系，还可以出现过敏，轻度的皮疹有部分患者停药就消失，还可以出现粒细胞缺乏，过量以后可能出现中毒，严重的患者可以出现昏迷、癫痫发作、心律失常这种三联征，还可以出现高热、低血压、肠麻痹、瞳孔扩大、呼吸抑制、心脏停搏等现象，可以使用毒扁豆碱来缓解抗胆碱能的作用。另外，还与很多药物互相之间有作用。