胰高血糖素瘤本身的发病具体病因不明，胰高血糖素瘤非传染病，无传播途径。根据流行病学调查数据显示，本病好发于中老年人，具体原因不清。
1、皮肤病变的病因：胰高血糖素瘤的皮肤病变发生机制，尚不十分清楚。有人认为系锌缺乏所致；也可能由于胰高血糖素分泌增加，使机体分解代谢增强，造成低氨基酸血症和营养不良，形成皮肤损害；还有人认为是胰高血糖素本身或肿瘤分泌的某些物质对皮肤有直接的损害作用，其根据是在肿瘤切除后皮肤病变可以完全消失。
2、出现糖尿病的病因：胰高血糖素瘤伴发糖尿病的机制，虽然与胰高血糖素促进肝源性葡萄糖的产生有关，但这种作用是短暂的，因为在注射胰高血糖素后90分钟内血糖即可恢复正常，多数情况下这一效应是由于糖原分解减少之故。有人认为与胰高血糖素和胰岛素之间的比率有关，因为糖尿病评价出现这一比率异常的结局，与胰高血糖素瘤患者发生高胰高血糖素血症时的表现是很相似的。
3、出现体重减轻的病因：过度的脂肪分解和糖异生，包括肌肉和内脏蛋白质贮存在内的氨基酸池减少等会引起本病患者体重减轻。