新生儿房间隔缺损的临床表现通常与缺损的严重程度有关，较大的新生儿房间隔缺损症状比较明显，新生儿可表现为无明显诱因出现的大声啼哭持续不停止、口唇发绀，有的出现杵状指。中等或较小地房缺一般无明显症状，随着年龄的逐渐增加逐渐出现劳力性呼吸困难，甚至轻微活动，如穿衣服、上楼梯等出现气短、喘息，继而会出现心律失常，特别是房扑、房颤，使患儿缺血、缺氧的症状加重，出现心悸、头晕等表现。手术不及时的患儿甚至出现心力衰竭、全身水肿、颈静脉怒张等表现。晚期约有15%的患者因重度肺动脉高压出现右向左分流而有口唇甚至皮肤黏膜青紫，称其为艾森曼格综合征，体格检查时会在胸骨左缘2-3肋间闻及持续的收缩期杂音。