临床上多系统萎缩病因尚未明确，仍在研究调查中。病理中发现多系统萎缩的特征性病理改变，为少突胶质细胞中发现有α-突触核蛋白包涵体，同种包涵体亦出现于路易体痴呆或帕金森患者中，以上提示多系统萎缩类疾病可能与α-突触核蛋白的聚集有关。多系统萎缩有16%左右的遗传相关性，除遗传因素外，有机溶剂、重金属接触等环境因素也可诱使多系统萎缩发病。