骨肉瘤的发生机制尚不明确，但好发于青少年，主要原因如下：

1、青少年骨骼生长活跃，如果在此期间受到外界肿瘤因素的影响，包括化学性物质、放射性辐射、病毒感染等因素，则可能诱发正常骨细胞癌变，从而导致骨肉瘤的发生；

2、有研究发现，特异性基因突变在骨肉瘤的发病机制中起着重要作用。原癌基因被激活，细胞在复制和转录过程不能及时修复受损的DNA，也会影响细胞周期，使癌细胞无限制地复制、增殖，进而发生癌变；

3、除上述原因外，良性骨疾患如多发性骨软骨瘤病、骨Paget病、多骨纤维异样增殖症等疾病均可发生恶变，转变为骨肉瘤。