抗抑郁药存在副作用，不同抗抑郁药的常见副作用有所不同。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在临床上往往称为SSRI，最常见的不良反应是胃肠道反应，例如恶心、呕吐、腹泻，但是餐后服药即吃完饭之后吃药，能从一定程度上缓解胃肠道反应。还有激越、坐立不安，例如患者早期加重坐立不安的症状、睡眠障碍，这一类副作用导致伴有焦虑症状的患者在服药初期，更加焦虑不安或者影响睡眠，往往治疗初期给患者合用苯二氮䓬类药物缓解这方面的副作用。也有患者在服药的过程当中可能出现性功能障碍，例如勃起或者射精困难、性欲丧失和性冷淡，偏头痛和紧张性头痛也有可能出现。SSRI还会增加跌倒的风险，某些患者长期服用SSRI可能导致体重增加。

选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，也就是SNR类的药物，常见不良反应跟SSRI类类似，例如恶心、呕吐、性功能障碍等症状。还有跟去甲肾上腺素活动相关的不良反应，例如血压升高、心率加快、口干、多汗和便秘。三环类最常见的副作用涉及抗胆碱能副作用，如口干、便秘、看东西模糊、排尿困难。心血管系统副作用，例如直立性低血压、缓慢性心律失常和心动过速。还有抗组胺能副作用、镇静、体重增加和神经系统的副作用。但是患者不需要因为有副作用就抗拒药物治疗，因为根据临床经验，对于大部分的患者来讲，SSRI和SNR等新型抗抑郁药副作用都比较轻，服药患者基本上都能耐受。一般来讲，副作用持续2周左右的时间逐渐减轻，甚至消失。