一旦确认甲状腺未分化癌，应马上对病人进行分期，纤维喉镜评估气道，快速制定并实施治疗计划。
原发病灶需要通过评估确定是否需要切除，需切除的患者切除后应立即使用体外放疗，最好应用放疗敏感药物，比如紫杉烷，联合铂或氨茴环霉素。对于不能切除原发病灶而又未发现远处转移的患者，往往推荐姑息性放化疗。
对于有远处转移的晚期患者，处理较为棘手。医生需要权衡控制原发肿瘤和转移之间的利弊。原发病灶突出的，应先使用放化疗。气道情况稳定的患者，可接受有细胞毒性药物的系统化疗，推荐加入临床试验。
靶向治疗是最新的研究成果。例如，BRAF 抑制剂用于 BRAFV600E 突变的未分化型甲状腺癌的治疗。一项针对选择性的 BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼的临床试验显示患者在逐渐好转。包括免疫治疗等多种方法在研究中，免疫治疗通常在开始后的数个月后才会诱发肿物发生退化，这就不适合于那些需要快速起效的病人。
患者及家庭成员应该了解到这种疾病的不良预后，还有患者的需求和愿望。对于一些临床表现的确恶劣或者是没有治疗诉求的患者，临终关怀是值得推荐的。
