微笑抑郁症需要与双相情感障碍、精神分裂症、隐匿型抑郁症、痴呆及脑肿瘤等脑器质性病变相鉴别。

1、双相情感障碍、精神分裂症：双相情感障碍是指既有抑郁发作，又有过躁狂或轻躁狂发作。单纯从抑郁发作的临床表现来看，两者较难区分，但治疗原则却完全不同，对于轻躁狂的识别尤为重要。

2、隐匿型抑郁症：以躯体不适为主，精神心理症状被躯体症状所掩盖。此类患者多辗转于内、外求治，并做过各种辅助检查，但皆未发现阳性体征。

3、痴呆及脑肿瘤等脑器质性病变：可依据影像学检查进行鉴别。