引起肝内胆管癌的确切病因尚不是很明确，目前发现的与肝内胆管癌发生有关的因素，包括胆石症、酒精性肝病、非特异性肝硬化、胆源性肝硬化、遗传因素、化学致癌物、寄生虫感染、先天性胆总管囊肿、原发性硬化性胆管炎、慢性炎症性肠病、慢性胆管炎等。另外，肝炎病毒也可能与肝内胆管癌的发生密切相关，这些原因总结如下：
第一、某些病因持续导致胆道发生感染、炎症，炎症会刺激胆管壁，导致细胞增生、坏死、再增生，在这个长期反复的过程中，容易使细胞发生基因突变，从而导致癌症的发生。
第二、一些慢性刺激、毒性物质也是引起肝内胆管癌的原因。
第三、个体的遗传因素，比如某些基因缺陷，容易在某些诱发因素的作用下，而导致癌症的发生。
所以针对这些方面的疾病，一定要早期发现、早期预防，能够有效减少后期肝内胆管癌发生的概率。