消化性溃疡的主要病因是幽门螺杆菌和非甾体类抗炎药。其中最常见的是幽门螺杆菌感染。在十二指肠溃疡里面，幽门螺杆菌感染的检出率为90%。胃溃疡幽门螺杆菌感染的检出率为70%-80%。成功地根除幽门螺杆菌可以提高溃疡的治愈率，从而大大的减低溃疡的复发率。另外服用非甾体类抗炎药，也是引起消化性溃疡的主要的原因。常见的非甾体类抗炎药是阿司匹林、吲哚美辛等会引起胃黏膜糜烂、出血、溃疡、穿孔等等。溃疡的形成及其并发症发生的危险性，与服用非甾体类抗炎药的种类、剂量、疗程有关。而且同时服用抗凝血药、糖皮质激素等因素也有重大的关系。另外还有次要的病因，像吸烟、饮酒、遗传、急性应激等也会引起消化性溃疡。