引起二尖瓣狭窄最常见的病因是风湿热，多见于急性风湿热之后，部分患者无急性风湿热病史，但多有反复链球菌感染所致的上呼吸道感染病史。急性风湿热之后形成的二尖瓣狭窄至少需要两年，通常需要五年以上的时间。多次反复发作的急性风湿热，比仅有一次发作出现瓣口狭窄的病理改变要早，多数患者的无症状期为10年以上。因此，风湿性二尖瓣狭窄一般在40-50岁发病，以女性病人居多，约占2/3。
二尖瓣狭窄的少见病因包括先天性发育异常、二尖瓣环钙化，导致二尖瓣环钙化的原因包括老年性退行性改变及结缔组织病，比如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等，有人认为病毒也可以引起包括二尖瓣狭窄在内的慢性心脏瓣膜。近年来由于加强了对风湿热的防治力度，风湿性心脏瓣膜病的发病率已经有明显下降。二尖瓣狭窄是风湿性心脏瓣膜病中最常见的类型，其中约40%的患者为单纯性二尖瓣狭窄。