在临床上肝癌常需要和肝硬化，尤其是结节性肝硬化进行鉴别。无论是肝癌，还是肝硬化的患者，都可以出现甲胎蛋白增高的情况。肝癌患者血清中的甲胎蛋白水平，往往呈现一种持续上升的趋势，常会超过400μg/L，与转氨酶曲线呈现一种分离的现象。
此外，原发性肝癌还需要和继发性肝癌，也就是转移性肝癌进行鉴别，与原发性肝癌相比，转移性肝癌通常病情发展比较缓慢，症状也比较轻，甲胎蛋白检测一般是阴性的状态。肝癌还需要和肝脏良性肿瘤进行鉴别，比如要和肝血管瘤、多囊肝、肝脂肪瘤等进行鉴别。