初期梅毒传染性最强，未经诊疗的患者在感染梅毒之后1-2年内具有强烈的传染性。随着病情的延长，传染性会越来越小，感染四年以上时患者基本上无传染性。
梅毒主要是通过性接触传播，在性接触时难免会对皮肤黏膜造成小的破损，梅毒就可以因此侵入人体，约95%的患者是通过性接触传播。梅毒除了性接触传播之外，还可以通过母婴传播，妊娠四个月之后梅毒螺旋体可以通过胎盘及脐静脉由孕妇传染给胎儿，分娩过程当中新生儿可以在产道时因为头部和肩部的擦伤而发生感染。部分人与梅毒患者共用针头注射药物，或与病人共用刮胡刀、牙刷等也可以通过血液途径感染。