恶性疟疾的潜伏期为7-12天，典型的症状为突发寒战、高热和大量出汗，寒战常持续20-60分钟，随后患者体温迅速上升，通常可达40℃以上，伴头痛、全身酸痛、疲乏但神志清楚，发热常持续2-6个小时，随后患者开始大量出汗且体温骤降，持续时间为30-60分钟，此时患者自觉症状明显好转，但常感乏力、口干。
反复发作之后会进入到一定的间歇期，病程早期的间歇期不规则，但经过数次发作即可变得规则，恶性疟疾间隔期为36-48个小时，反复发作会造成大量红细胞破坏，使患者出现不同程度的贫血和脾大。恶性疟疾患者由于短期内发生大量的疟原虫感染，会导致红细胞破坏，大量的红细胞破坏后可以产生血红蛋白，严重时血红蛋白尿可以导致肾脏损害，患者会出现急性肾功能衰竭，往往表现为无尿或少尿，也会出现心功能不全，往往需要透析治疗。