桂利嗪最常见的副作用是引起嗜睡、疲惫，某些患者可能会出现体重增加，这种副作用通常为一过性。长期服用有可能会引起抑郁和锥体外系反应，如运动徐缓、强直、静坐不能、口干、肌肉疼痛，以及皮疹等。在用药时需要注意观察，有任何异常的表现应及时就诊。
当出现疲惫症状时，而且是逐渐加重者，应咨询医生是否需要减量或停药，应严格控制药物的剂量。当应用维持剂量达不到治疗效果，或长期应用出现锥体外系症状时，需咨询医生是否需要减量或停服药物。对于患有帕金森病等锥体外系疾病时，应当慎重使用此药。对于驾驶员和机械操作者，应慎重使用，以免发生意外。