六神丸属于中成药，上市后的不良反应报告显示，在医生的指导下辨证合理使用比较安全，比较常见的不良反应是消化系统症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃部不适等症状，个别患者还可能会出现头晕、烦躁、口唇麻木、四肢麻木、头痛、心律失常、皮疹、瘙痒等不良反应，一般症状较为轻微，停药后症状就可以消失。
有个案报道患者服药后会出现胸闷、呼吸困难、咽喉阻塞感、有喉头水肿的反应，如果出现严重的不良反应，需要立刻就诊。六神丸中含有蟾酥、雄黄，有一定的毒性，过量或者长期服用会对身体造成伤害，因此不可擅自更改服药的剂量和疗程，以免给身体造成伤害。