输液发热反应的主要原因是由于输液过程中输入了致热原所导致，这些致热原可能是细菌及细菌毒素等病原微生物，也可能是药品中的固体微粒。
致热原都是外源性大分子物质，通常不能通过血-脑屏障作用于体温调节中枢，而是通过激活血液中的白细胞系统，使其产生大量的内源性致热原，直接作用于体温调节中枢，使体温调定点上移，或者刺激交感神经使其兴奋，使肢体发生寒战反应，使机体产热增多，从而引起发热。导致发热的致热原主要来源于被污染的药物、药物的配伍使用不当产生的沉淀、配置药物的溶剂污染，以及被污染的输液器。