急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性脑病的主要原因，但以肝硬化患者发生肝性脑病最多见。此外，门静脉体循环分流异常、代谢异常也可以导致肝性脑病。引起肝功能衰竭及肝硬化的主要病因是肝炎病毒，其中以乙型肝炎病毒最多见。另外，还有药物或者是肝毒性物质，如酒精、化学制剂等。
门静脉体循环分流异常指门静脉和肝静脉之间存在异常的相通通道，门静脉的部分血液未经肝脏解毒直接流入体循环，常见于先天性因素造成的血管畸形，以及门体分流等手术。其他代谢异常也可以导致肝性脑病，如尿素循环的关键酶异常或者是其他任何原因导致血氨升高，常见的诱发因素有消化道出血、感染、电解质紊乱、酸碱平衡紊乱、大量腹水、过度利尿、进食蛋白质过多、便秘，以及使用安眠药、镇静药等。