恩替卡韦以其强效、低耐药的良好安全性，被全世界各大的乙肝指南推荐为一线的抗病毒药物。我国慢性乙型肝炎患者，选用恩替卡韦治疗的比例很高，恩替卡韦在全球临床研究显示，核苷类初治患者使用恩替卡韦六年的耐药率仅为1.2%，七年的耐药率未见到明确的报道数字，四年的耐药率是0.6%，虽然耐药率极低，但是还是有耐药的患者。
大三阳携带者在肝功能持续正常的免疫耐受期，服用恩替卡韦可能会发生耐药现象。曾经应用过拉米夫定或者是替比夫定，再改用恩替卡韦的患者会出现一定的耐药比例，在服用恩替卡韦期间，饮酒也是造成耐药的原因之一。