更年期尿路感染反复发作，首先在发作期应该选用抗生素治疗。一线治疗可以选择磷霉素、氨丁三醇、呋喃妥因、左氧氟沙星，以及头孢克洛、头孢地尼、头孢克肟等第二、第三代头孢菌素。如果所在地区大肠杆菌的耐药率低于20%，可以首选复方新诺明或者是甲氧苄氨嘧啶。对于多次发作者，给予3-5日的疗程，比起单次使用抗生素可以明显降低尿路感染的再发率。
更年期女性以及绝经后女性，雌激素水平下降是导致尿路感染反复发作的原因之一。有研究表明雌激素替代疗法，或者是阴道局部使用雌激素霜，可以使更年期或者绝经后的女性泌尿生殖道萎缩的黏膜恢复，并增加阴道内乳酸杆菌的数量，降低阴道的pH值，从而有利于预防尿路感染再发。不过长期使用雌激素，也可能会增加女性肿瘤的发病率，所以应该在妇科医生的指导下来使用。