大多数先天性心脏病的病因尚不明确，目前认为是胎儿的遗传因素和周围环境因素，相互作用的结果。先天性心脏病的发病原因，跟遗传因素、母体因素、外环境因素都有关系。有一部分先天性心脏病是属于单基因遗传，大多数先天性心脏病是多基因遗传。
先天性心脏病的发病和母体有着密切的关系，主要是母体感染了病毒，或者接触到了有害的物质，特别是母亲妊娠的早期患有病毒感染，比如风疹病毒、流感病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒等。母亲存在内分泌代谢性疾病，像糖尿病、苯丙酮尿症等疾病。其他的因素，包括母亲怀孕时接触了放射线、有毒的化学物质、特殊的药物，这些也可能和先天性心脏病的发病有着密切的关系。