大叶性肺炎主要的治疗是抗感染治疗，辅以对症支持治疗。早期就是应用考虑应用抗菌药物，急性期患者要注意休息、饮食、补液等支持治疗。在病原学诊断明确之前，医生可以行抗生素的经验性治疗。病原学诊断明确之后，根据病原学的类别及其耐药性选择敏感的抗生素。如果患者胸痛剧烈，可以酌情使用少量的镇痛药，镇痛不建议用阿司匹林等解热镇痛药，以免过度出汗而脱水，干扰真实的热型，导致医生临床判断。
大叶性肺炎多为细菌感染，针对该病原菌常用的抗菌素药物，首先青霉素类的药物，为首选药物，用药途径及剂量应该视病情的轻重度及有无并发症而定。用药前患者应该行青霉素皮试，青霉素过敏者禁用。其次是头孢菌素类，包括头孢噻肟、头孢曲松，该类药物常用于对青霉素过敏者或者是耐药。还可以应用喹诺酮类药物，包括莫西沙星、左氧氟沙星，主要是应用于青霉素过敏者或耐药者，但未成年儿童以及孕产妇禁用。