一般贲门癌并不是一种遗传性疾病，即使父母患有贲门癌，子女也不一定会得肛门癌，但是在贲门癌的发病原因和发病机制当中，仍然存在着一些遗传因素的影响。有研究发现贲门癌的发生具有一定的家族聚集的倾向，这可能与共同的饮食习惯和生活环境有关，同时遗传因素也占有重要的地位。
有贲门癌家族史的人患有贲门癌的几率也明显的高于普通的人群，贲门癌的家族聚集倾向，通常认为与血缘关系关系更大，之后才是共同生活史。在贲门癌的病人当中，可以检测到癌基因的异常激活和抑癌基因的失活，这些都可能会导致贲门癌。