肌萎缩侧索硬化症的病因目前尚不完全清楚，目前认为10%-20%的病例可能与遗传因素有关系，10%的病例是家族遗传性肌萎缩侧索硬化症，这部分是明确与遗传因素有关。
当然，还有部分病例跟环境因素有关系，流行病学调查显示有些病例是重金属中毒或者神经毒性物质堆积所造成的，例如长期服用味精造成谷氨酸堆积，造成神经细胞之间的损伤可能是肌萎缩侧索硬化症的病因之一。
另外，自由基使细胞膜受损可能也会造成神经细胞的变性、坏死。还有的是神经生长因子缺乏，使神经细胞无法继续生长。总之，肌萎缩侧索硬化症的病因目前尚不完全清楚，考虑可能与遗传和外界环境因素有关。