大三阳的主要传播途径是通过血液传播和母婴传播，输血和应用血制品曾经是最主要的传播途径，随着筛查方式的改变，此种途径已经得到了有效控制。此外，还可经破损的皮肤和黏膜传播，主要是见于未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等，还有共用剃须刀、牙刷，修足、纹身、穿耳孔等，也是潜在经血液途径传播的风险。与他人共用针头进行药品注射的人群，是目前新发现的最主要传播方式。
携带乙型肝炎病毒的母亲，在分娩时可以将乙型肝炎病毒传染给新生儿。所以，新生儿在出生之后24小时内应该进行母婴阻断治疗。阻断的方式是注射乙型肝炎疫苗，以及乙肝免疫球蛋白。