急性感染性心内膜炎最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌，是一种常见的革兰氏阳性菌，它主要产生溶血毒素、血浆凝固酶素等毒素，致病力较强，在感染人体后会释放这些毒素，所以常引起化脓性感染。金黄色葡萄球菌容易感染皮肤、呼吸道等部位，这些部位在感染该菌后出现活动性感染灶，在机体抵抗力减退时，感染灶中的细菌更容易进入循环中发生菌血症，同时产生毒素等，然后细菌和毒素随血液循环到达全身各个脏器，出现全身各个脏器的感染。当到达心脏时会黏附于心脏内膜，形成赘生物，从而导致急性感染性心内膜炎的发生。其他引起急性感染性心内膜炎的致病菌还有肺炎球菌、淋球菌、A族链球菌、流感杆菌等。