治疗梅毒最有效的是青霉素肌肉的注射，或者是静脉的输注，因为梅毒螺旋体对青霉素最敏感。如果对青霉素过敏，再考虑选择口服的药物，常用的包括四环素的药物，比如四环素、强力霉素、多西环素或者是米诺环素。还有就是大环内酯类的抗菌素，像阿奇霉素、罗红霉素等等，这些药物对于梅毒螺旋体也有比较强的抑制和杀灭作用，所以在梅毒的治疗指南里面，也推荐使用这些口服抗菌药物来治疗梅毒。
但总的原则是首选青霉素治疗，只是在青霉素过敏的情况下再考虑这些药物。这些药物总的治疗效力比青霉素要略差一些，所以对于梅毒患者，如果没有青霉素过敏，建议首选青霉素治疗，治疗的成功率最高。