瑞戈非尼最常见的副作用是引起疼痛、手足皮肤反应、无力、疲乏、腹泻、食欲下降及进食减少，还有高血压及感染。最严重的副作用是引起重度肝损伤、出血，及胃肠道穿孔、感染。建议在开始瑞戈非尼治疗前进行肝功能检查，并在治疗开始的两个月内严密监测，至少两周一次，此后应至少每月定期监测。
在出现感染恶化的情况下，应考虑中断瑞戈非尼治疗，应监测血细胞计数和凝血参数，如果出现重度出血，应考虑永久停用瑞戈非尼。建议对出现胃肠道穿孔或瘘的患者，停用瑞戈非尼。如果出现高血压危象，应中止瑞戈非尼治疗。如果出现手足皮肤反应，应考虑减少剂量或暂时中断瑞戈非尼。如果症状是重度或持续性，应考虑永久停用瑞戈非尼。