目前确诊系统性红斑狼疮需要根据临床表现，以及实验室检查而定，在临床表现方面种类较多，如长期反复低热，患者体温在37-38℃左右，每日均可发热，持续1个月以上，虽经抗感染治疗但体温不降，依旧持续发热。
或患者面部、四肢出现无明显原因的皮疹，如面部的蝶形红斑、四肢的盘状红斑等，且排除了过敏、银屑病等原因导致。
还有的患者表现为无明显原因的白细胞及血小板减低，患者乏力，刷牙时牙龈出血，磕碰后皮肤紫斑、瘀斑，但通过骨穿检查未见造血功能异常者。
在实验室检查方面主要为免疫相关性抗体，如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体等，其中抗双链DNA抗体与抗Sm抗体，是诊断系统性红斑狼疮的标志性抗体。
一旦此二者阳性，即使临床表现不典型也需高度怀疑系统性红斑狼疮的诊断。系统性红斑狼疮临床表现复杂，实验室检查较多，诊断中应将二者相结合。