利福平上市后的不良反应资料显示，此药最常见的不良反应为消化道反应，可出现厌食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等胃肠道反应，一般均能耐受。在疗程最初几周内，少数患者可以出现血清转氨酶升高、肝肿大和黄疸，大多为无症状的血清转氨酶一过性的升高，在疗程中可以自行恢复。
大剂量间歇疗法后，偶可出现流感样症状群反应，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、头昏、嗜睡及肌肉疼痛等，偶可发生急性溶血或肾功能衰竭，还可能会出现大小便、唾液、痰液、泪液等呈橘红色，偶见患者出现白细胞减少，凝血酶原时间缩短、头痛、晕眩、视力障碍等不良反应。此药属于处方药，必须在医生指导下合理使用。