正常剂量服用对乙酰氨基酚片不会对肝脏造成损害，超过2000mg/天会增加肝毒性。肝脏对人体大多数的药物、毒素进行选择性摄取、浓缩、代谢和排泄，有些母体药物可以直接引起肝毒性，但一般是由化合物的代谢物导致。药物性肝毒性的发生机制包括直接肝毒性和特异质反应，对乙酰氨基酚片的肝毒性机制是直接肝毒性。直接肝毒性是由内在的肝毒素导致，在多数哺乳动物中可重复、可预见地引起剂量依赖性的肝细胞坏死，也称作中毒性肝炎，对乙酰氨基酚片只有在大剂量时才会出现。

使用治疗剂量时，大部分的对乙酰氨基酚片可以被肝脏代谢为无毒的代谢产物，这些代谢产物可以随着尿液排出体外，其余的小部分不会被代谢为无毒的代谢产物，会成为有毒的物质，此时需要肝脏的谷胱甘肽结合，才能够中和毒性，之后随尿液排出。如果摄入中毒剂量的对乙酰氨基酚片，会有更多的对乙酰氨基酚片不能被代谢成为无毒的代谢产物，需要更多的肝脏谷胱甘肽来中和。谷胱甘肽的储备有上限，被消耗掉70%-80%以后，毒性产物就会和肝脏的细胞发生反应，发生肝损伤。不伴长期饮酒史的慢性肝病患者，对乙酰氨基酚片的使用代谢变化不大，可以使用常规剂量。而肝硬化的患者，尤其是失代偿的肝硬化患者，对乙酰氨基酚片的推荐剂量一定不能超过2000mg/天。