系统性硬化症典型临床表现为皮肤变厚、变硬，硬化期面部皮肤受损，造成正常面纹消失、面容刻板，称为面具脸，是系统性硬化症标志性的症状之一。皮肤病变还有色素沉着和钙质沉积，部分患者伴有发热、肌肉关节疼痛、体重减轻、疲劳感等全身症状，其中疲劳感最为明显。

81%患者首发症状是雷诺现象，即双手遇冷、紧张时，手指变白，然后变青紫，进而变红。患者内脏胶原沉积和纤维化的结果是导致间质性肺炎、肺动脉高压、心肌纤维化、食道吞咽功能障碍、肾功能受损和血压升高。